인슐린 역사 정리_노벨상수상_당뇨병 관리하는 병

1921년, 인슐린이 발견된지 100년이 지나고 있다.

매년 11월 14일 '세계당뇨병의 날' 행사주간이다.

프레더릭 밴딩의 노벨상 수상을 기념하여 그에 생일을 '세계 당뇨병의 날'로 지정했다.

당뇨병의 역사는 기원전부터 시작되었다.

세종대왕은 훈민정음을 창제하는 등 수많은 업적을 남겼지만
어려서부터 운동을 멀리하고 육식을 좋아해서 소갈증을 앓았다는 
기록이 있다.

당뇨병의 영어 어원을 보면 diabetes는 소변량이 많다
Mellitus는 달다는 의미를 가지고 있다.

캐나다의 프레더릭 밴팅이 인슐린 추출에 성공하면서 당뇨병 환자들은 더 오랫동안 생존하게 되었다.

고대 이집트의 파피루스에도 당뇨병은 '소변을 많이 보고 식사 조절이 필요한 질환'이라고 기록되어 있다.
우리나라의 13세기 중엽 고려시대부터 '소갈 消渴, 몸이 여위고 목이 마르다' 라는 증상이 <향약구급방鄕藥救急方>에 기록되어 있다.

그만큼 당뇨병이 인류에게 질병으로 인식된 것은 매우 오래전이라는 것을 알 수 있다.
당뇨병 치료에 있어서 식사요법과 운동요법 약물요법 어느 한가지를 빼고 말하기는 어렵다. 

유병기간이 길어지면서 그만큼 식사 및 운동요법만으로 혈당을 원활하게 조절하기는 힘든것이 사실이다.
제1형 당뇨병의 경우는 인슐린이 생존을 위해 꼭 필요한 치료 방법이다. 

제 2형 당뇨병의 경우 대부분이 경구약제를 시작해서 혈당 조절이 불량해지면 인슐린 치료를 하게 된다.
경구약제가 개발되듯이 인슐린 역시 새로운 제형들의 개발로 접근성 및 편의성이 이전에 비해 많이 향상되었다.

인슐린은 2형 당뇨병 환자에서 중요한 치료 방법일 뿐 아니라, 특히 1형 당뇨병에서의 인슐린 치료는 필수적이다.

인슐린 덕분에 1형 당뇨병이 조절을 필요로 하는 만성질환으로 바뀌게 된 중요한 약물이다.

당뇨병은 생활습관 개선으로 조절될 수 있는 상태부터 인슐린 치료가 필요하거나 만성적인 합병증으로 집중적인 관리가 필요하기도 한 상태까지, 다양한 스펙트럼을 가지는 질환이다. 또한 당뇨병은 다양한 심혈관계 질환 및 신장, 안과적 질환을 야기하여 사회 경제적 부담을 증가시킬 수 있다.

지난 100년 인슐린은 발전을 거듭했고 당뇨병을 치명적인 질환에서 관리가 가능한 만성질환으로 바꾸어 놓았다.
그럼에도 불구하고 인슐린 치료는 아직까지는 주사제로서 가지는 한계점이 있다.

인슐린 치료를 처음부터 편하게 받아들이지 못하고 인슐린을 사용하기까지 평균 8.2년이 걸린다는 연구결과도 있다.
주사제라는 단점을 다른 제형으로 인슐린이 다양하게 연구되어지고 있다. 

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인슐린의 발견은 100년 전  캐나다의 외과의사였던 Banting과 당시 의대생이던 Best에 의해서 이루어졌다. 

이들은 개의 췌장관을 묶어 며칠을 기다렸다가 섬 모양의 반점 부분을 떼어내 분석하고, 그 추출물을 당뇨병을 일으킨 개에게 주사하는 실험을 되풀이했다. 
수많은 실험에서 아무런 결과를 얻지 못하다가 마침내 추출물을 주입받은 개의 혈당이 떨어지는 결과를 얻어냈다. 처음 이 추출물은 '섬(islet)에서 추출한 물질'이라는 의미에서 아일레틴(isletin)으로 명명되었으나, 1910년 영국 생리학자
Sharpey-Schafer가 췌장의 랑게르한스섬에서 추출해 인슐린(insulin)으로 명명했던 물질과 같다는 사실이 밝혀지면서 인슐린으로 불리게 되었다.

 

인슐린의 임상적 사용은 1921년 1월 11일 캐나다의 토론토병원에서 14세의 1형 당뇨병 환자의 Leonard Thompson에게 처음 이루어졌다.
애석하게도 처음 주사한 인슐린은 임상적인 호전을 일으키지는 못하였다.
이후 1월 23일, 이전보다 정제된 인슐린을 다시 주사하였고 이때 극적으로 환자의 혈당을 낮추게 되었다.

Leonard Thompson은 그 당시 몸무게가 30kg일 정도로 매우 말라 있었고 심한 케톤산증에 시달리며 죽음만 기다리고 있었다. 인슐린 주사 후 요당과 캐톤뇨는 거의 사라지게 되었고 혈중 포도당 수치는 75% 가까운 감소를 보였다.

Leonard Thompson은 첫 인슐린 치료를 받고 이후 13년을 더 생존할 수 있었다. 이후 인슐린은 여러 1형 당뇨병 환자들에게 투여되기 시작했고, 초기에 투여된 환자들 중 5살의 Teddy Ryder는 1993년 76세의 나이가 될 때까지 생존할 수 있었다.

이러한 공로를 인정받아 Banting 등은 노벨 생리의학상을 수상하게 되었다.
Banting과 Best의 실험이 인슐린을 치료제로 사용하는 데 있어 결정적인 역할을 하였다.
노벨 생리의학상을 Banting이 수상했지만, 이전부터 많은 연구들이 이러한 성공의 배경이 되었다.
1889년 Oscar Minkowski 와 Josephvon Mering은 개에서 췌장을 절제한 후 당뇨병이 발생함을 발견하였고, 이를 통해 췌장의 외분비액이 아닌 내분비액에 의해 당뇨병이 유발된다고 생각하였다.

Nicolas Paulesco는 당뇨병이 유발된 개에게 췌장의 추출물을 주입했을 때 혈당이 떨어짐을 확인하고 보고하기도 했다. 
이런 과정은 인슐린의 발견이 단지 한 사람의 연구자에 의해서 이루어진 것이 아니라, 수많은 연구를 통해 이루어졌음을 알 수 있다.

인슐린의 발견과 사용은 당시 당뇨병 치료에 획기적인 일이었다.
인슐린이 나오기 전 당뇨병 치료 목표는 소변을 통해 당이 나오지 않도록 하는 것이었고, 따라서 하루 450kcal미만으로 고단백, 저탄수화물 식사만 유지하게 하는 식사요법 이외에는 별다른 관리방법이 없었다.
결국 환자는 충분한 영양분을 공급받지 못해 기아상태로 사망에 이르는 경우가 많았다. 

하버드의대 매사추세츠병원에서 인슐린 치료가 시행되기 전의 당뇨병 환자 사망률을 분석한 결과가 있다.
1824~1898년 사이에는 68%, 1899~1913년에는 41%의 환자가 사망한 것으로 조사됐다. 

그러나 인슐린 치료 이후 당뇨병 환자의 사망률은 급격히 감소하였다.

미국의 Joslin clinic에서 보고한 10세 미만의 1형 당뇨병 환자 사망률 자료를 보면 1914-1922년 1000인년 당(person-years) 사망 비율은 386명이었으나, 1922-1926년 1000인년당 사망률은 61명으로, 6분의 1 수준으로 감소한 것을 알 수 있다.

이렇게 인슐린은 1형 당뇨병 환자에게는 생존을 위해 필수 약제가 되었고, 당뇨병을 관리가 가능한 만성질환으로 전환시키는 중요한 계기가 되었다.

처음 인슐린의 효과를 보이지 않았거나, 알레르기 반응을 줄이기 위해 인슐린의 순도를 높이는 것이 초기 과제였고, 
작용시간에 따른 저혈당과 고혈당의 조절도 처음에는 쉽지 않은 과제였다.

인슐린의 순도와 인슐린 작용시간 저혈당을 줄이는 후속 연구들이 지속되었다.
연구를 거듭하면서 1936년 protamine을 결합하여 작용시간을 좀 더 늘린 인슐린이 개발되었다.
1950년대에는 Lente, Ultralente 등 좀 더 작용시간이 길어진 인슐린들이 개발되었다.

1955년 영국의 생화학자인 Frederick Sanger가 소의 인슐린 아미노산 배열을 규명하여 노벨상을 수상했다.
인슐린 구조의 규명은 이후 유전자재조합 기술을 통해 휴먼인슐린을 생산하는 기초가 되었다.
1975년 처음으로 인슐린이 합성 제조되었고, 1978년 유전자재조합 기술을 통해 휴먼인슐린이 처음 생산되었다.

휴먼 인슐린은 임상실험을 거쳐 Sandy Atherton이라는 당뇨병 환자에게 처음 사용되었다.

이후 1980-1990년대에는 유전자재조합 기술을 통해 인슐린의 아미노산 배열을 바꿈으로써 인슐린의 흡수, 대사, 분비 등을 최적화하는 시도를 계속하였다.
사람의 췌장에서 분비되는 인슐린과 거의 흡사한 효과를 인슐린이 탄생하는 여러 수많은 연구들이 시행되었다.

1996년 릴리제약(Lilly)사에서 첫 번째 아날로그 인슐린 Lispro가 출시되었다.
이후 2000년에는 최초 기저인슐린인 Glargine(사노피 아벤티스제약사)이 출시되었고, 이후 Determir와 Degludec(노보노디스크제약사)이 출시되어 기저인슐린으로 사용중이며 최근에는 향상된 작용속도를 보이는 초속효성 인슐린인 Fiasp가 출시되어 사용되고 있다.

유전자재조합 기술은 초속효성은 더 빨라지고 지속형은 더 길게 사용할 수 있는 인슐린 아날로그를 개발할 수 있는 기초가 되었다.
그리고 유전자재조합은 체내에서 실제 작용하는 인슐린의 작용과 더욱 흡사한 양상을 보여주게 되었다.

기저인슐린이 개발되면서 1형 당뇨병 환자뿐만 아니라 2형 당뇨병 환자들도 인슐린 시작을 더욱 쉽게 할 수 있게 되었다.

최근에는 일주일에 한 번 주사가 가능한 주 1회 인슐린 주사 Icodec의 3상 임상연구 결과가 보고되었다.

인슐린의 최대 단점인 주사제라는 점이다.
2015년 흡입형 인슐린인 Afrezza가 출시는 되었지만, 용량조절이 어렵고 폐기능 저하로 인한 부작용 발생 등으로 인해 퇴출되기도 했다.
주삿바늘에 대한 두려움이 인슐린의 접근성을 떨어뜨리는 문제점을 극복하기 위해 패치형이 개발되고 있다.
아직 인슐린은 경구약제로는 낮은 생체이용률을 극복하지 못해 계속 연구중에 있다. 

체내에서 보다 효율적으로 작용할 수 있도록 하는 방안의 인슐린 연구는 계속 진행중이다.

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